药品上市许可持有人制度改革的政策内涵与实践路径

　　文/董阳(中国科协创新战略研究院)

　　一、药品上市许可持有人制度改革的背景

　　根据现行《药品管理法》，我国明确实施把上市许可与生产许可合一的“捆绑式”管理体制，换言之，只有药品生产企业可以申请注册药品，取得药品批准的文号。

　　这样的状况无疑会导致两种后果：一是导致研发机构的研发压力大、成本高，难以有效调动研发者积极性，不利于鼓励药品创新;二是导致制药企业盲目扩大产能，重复申请新药批文，造成医药行业“多小散”的产业结构，低水平重复建设严重，甚至对药品质量安全造成恶劣影响;三是对于药监部门而言，容易导致行政资源严重浪费，监管水平难以提高。

　　在经历了数十年“以仿为主”的粗放增长后，我国医药产业亟须迈入“创仿结合”新阶段，从供给侧提升药品创新能力。为此，基于上述背景，为了有效提升药品研发的能力，增加创新药物的供给，国家启动了药品上市许可持有人制度(Marketing Authorization Holder，MAH)改革。

　　二、药品上市许可持有人制度改革的政策内涵

　　药品上市许可持有人制度改革是采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品。

　　2015年11月，全国人大发布《全国人大常委会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，明确授权北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省(市)进行试点。国务院及国家食药监总局也相继制定相应的文件，如《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》(国办发〔2016〕41号)、《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》(食药监药化管〔2017〕68号)等。

　　与原先的药品注册与生产许可“捆绑”模式相比，药品上市许可持有人制度的创新意义主要体现在3个维度上：一是“扩围”，将药品注册申请人的外延拓展到研究机构以及研究人员，不再局限于原先的药品生产企业，研究机构和人员只要提交药品上市申请并获得相应的上市许可及批准文号之后，便能够以药品上市许可持有人身份参与到药品生产、经营环节之中;二是“代工”，由于药品上市许可和生产许可实现了“解绑”，因而药品上市许可持有人能够委托其它具有相应资质和能力的药品生产企业(仅限于试点区域内)为其代工生产药品，避免了持有人的负担;三是“更替”，申请人或持有人具有更加灵活的自主权，可以在“药品上市许可相关申请已受理、尚未审批阶段或获得批准后”等各环节各阶段，提出“变更申请人、持有人及受托生产企业”的补充申请(周琳，2016)。

　　三、上海的改革实践：以创新激励为导向的监管机制设计

　　在10个试点省(市)中，上海市的药品上市许可持有人制度改革实施路径呈现出一个明显的特征：以创新为核心。

　　上海市自2012年7月起就启动了关于“药品上市许可持有人制度”的课题研究，2015年4月形成了初步试点方案并上报国家食药监总局，同时积极参与国家总局对药品上市许可持有人制度的设计。2015年11月，全国人大明确授权试点后，上海市迅速推行了相应的配套改革举措。

　　聚焦上海市的药品上市许可持有人改革试点，其在落实国家层面改革举措的过程中，密切结合自身特点，充分发挥自身在生物医药研发领域的资源优势，牢牢把握“研发主体激励”这一主线，建立了“以创新激励为导向的监管机制”。由于作为创新药研发主体的科研机构和科研人员自身往往缺乏足够的市场风险承受和应对能力，因此，上海市在改革实施过程中，着力通过多措并举的方式提升研发主体的风险承担能力，从而有效地增强研发主体的参与度和活跃度。按照“研发主体进入—合作关系确立—试点实施执行—事后风险应对”的4阶段全生命周期，分别建立健全4类机制：

　　一是在研发主体进入阶段，强化筛选机制。要求所遴选的试点单位必须通过建立“四个一”来落实质量主体责任，即一整套覆盖药品全生命周期的质量管理制度、一整套包括生产、销售、配送等委托质量协议、一支与质量管控组织架构相适应的管理团队，以及一整套切实可行的应急处置措施。

　　二是在合作关系确立阶段，建立契约机制。组织相关行业协会研究制定相关指南，在其指导下，委托生产经营中持有人和受托方之间签订委托生产经营质量协议，从而有效落实企业质量管控责任。

　　三是在试点实施执行阶段，优化监管机制。在事前审核方面，专门成立了药品上市许可持有人工作小组，对试点品种建立“一品一档”，落实专人，主动提前介入、开辟绿色通道、实施全程跟踪服务;在事中事后监管方面，建立江浙沪跨省监管机制，实现监管资源共享、检查人员互派、检查结果互认，提升监管能力。

　　四是在事后风险应对阶段，完善救济机制。打造专项资金+商业保险的风险救济模式，要求试点持有人按规定购买商业责任险，同时由上海市张江高科技园区管理委员会出资设立5000万元额度的专项风险保障资金，对注册在张江核心区内的持有人和受托生产企业提供风险救济保障，对可能出现的风险实行先行理赔，并为企业购买商业责任险提供30%～50%的保费补贴，从而有效地提升了企业质量安全责任承担能力。

　　上海市的相关改革举措取得了显著成效。上海市的药品研发机构、生产企业积极申报参与试点，申请单位覆盖了试点的全部5种类型，其中超过七成为研发机构，充分调动了创新主体的积极性、主动性;采取委托生产方式的占到78%，跨省委托主要集中在江浙两省，有效地助力了长三角区域的协同创新发展。对产业发展的促进作用也十分显著，2017年上海生物医药产业的经济总量达3046亿元，其中制造业主营业务收入达1093亿元，首次突破千亿元大关，大力推动了生物医药创新成果的转化。