冠状动脉支架技术发展现状及建议

　　文/史冬梅 李丹(科技部高技术研究发展中心)

　　冠心病是一种严重威胁人们健康的心血管类疾病，冠状动脉支架则是一种由金属或高分子材料制成的血管内支撑器，植入能够起到恢复病变部位血流的作用，减少冠心病对病人生命的危害。本文主要介绍冠状动脉支架技术的国内外发展现状与趋势，并提出我国进一步发展重点和对策建议。

　　一、关于冠状动脉支架

　　冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，该病通常由冠状动脉粥样硬化导致血管腔狭窄或阻塞，或因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起。

　　冠状动脉支架则是一种由金属或高分子材料制成的血管内支撑器，可在闭合状态下经导管送至冠脉病变部位，再通过球囊扩张使之展开，从而起到支撑血管壁，恢复病变部位血流的作用。

　　2017年我国冠脉支架植入量超过110万枚，并且以每年10%左右的速度增长。然而冠脉支架技术目前仍面临两大挑战，即支架植入后由于血管平滑肌过度增生而导致的支架内再狭窄以及载药支架植入存在的支架晚期血栓。目前国内外科学家和医疗器械企业的研究重点均集中在相关新材料的研发，希望从材料的角度，为解决临床存在的支架内再狭窄和晚期血栓等问题提供新的解决方案。

　　二、世界发展现状与趋势

　　经过30余年的发展，目前临床上应用的冠脉支架主要分为三类，即金属裸支架、药物洗脱金属支架和全降解支架。

　　(一)金属裸支架和药物洗脱金属支架

　　1993年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了由一根医用不锈钢丝缠绕的冠脉支架(Gianturco-Roubin Flex-stent)治疗冠心病。使用金属裸支架治疗冠心病后，血管的狭窄率明显降低，然而仍存在20%～30%的支架内再狭窄发生。

　　载药支架则可明显降低支架内再狭窄率，2003年FDA批准了首个药物洗脱支架Cypher上市。药物洗脱支架由支架基体、载药聚合物和药物3个部分组成。药物有西罗莫司及其衍生物、紫杉醇等。早期载药涂层材料为不可降解的聚合物，但可能存在炎症和超敏等副作用。近些年不可降解聚合物逐渐被可降解聚合物(聚乳酸等)取代。支架基体材料技术的创新是目前冠状动脉支架技术发展的重点。

　　早期的冠脉支架材料主要为316L不锈钢，之后由于L605钴铬合金和MP35N钴镍合金具有更加优异的力学性能而被大量应用。钴铬合金和钴镍合金作为支架材料具有更高的强度，这使得冠脉支架可获得更优异的力学安全性和更小的网丝直径。L605合金冠脉支架的应用比例正逐年升高，并有可能完全取代316L不锈钢。另外，NiTi形状记忆合金具有超弹性、形状记忆效应等优势，也被用作支架材料。

　　2009年美国波士顿科学公司开发出了PtCr合金支架，并于2015年在国内上市。PtCr合金是在316L不锈钢的成分基础上，加入了30%左右的Pt元素，从而获得了优异的力学性能和生物相容性。PtCr合金支架相比316L不锈钢具有更加优异的可视性、径向支撑力和柔顺性，同时比L605合金和MP35N合金具有更低的径向回弹。但上述支架所用金属材料中均含有超过10%的Ni元素，《柳叶刀》杂志曾刊文认为Ni等毒性元素在人体内溶出所引起的炎症反应，可能是导致支架内再狭窄的主要原因。

　　近年来，加拿大TrendyMED公司利用美国Carpenter公司生产的高氮无镍不锈钢(BioDur 108)开发冠脉支架。高氮无镍不锈钢相比316L不锈钢具有更加优异的力学性能和生物相容性，使支架具有更细的网丝，使临床试验效果明显改善。

　　(二)全降解支架

　　金属裸支架存在着支架内再狭窄率较高问题，药物洗脱支架所携带药物会抑制血管的自我修复过程，带来晚期支架内血栓的风险。为了解决这两种支架的问题，人们对全降解冠脉支架给予了很高的期望。

　　全降解冠脉支架其设计理念是支架在达到扩张狭窄血管和释放抗再狭窄药物效果后，可逐渐降解并被组织完全吸收，以使血管恢复到自然状态。全降解支架有可能避免传统非降解支架引起的血管内再狭窄和晚期血栓等问题，为病人提供更好的长期临床效果，已成为冠脉支架领域的重要发展方向。现有的可降解支架主要包括聚合物类可降解支架(包括聚乳酸、聚酸酐、聚碳酸酯等)和金属类可降解支架(包括镁合金、铁合金、锌合金)。

　　近年来，可降解聚合物(聚乳酸等)支架的开发取得了显著进展，其中美国雅培公司开发的Absorb BVS支架发展得最快。2016年10月雅培公司的第一代全降解聚合物冠脉支架被美国FDA批准上市。这是全球首个能完全被人体吸收的药物涂层冠脉支架产品，患者无需终身服药，该技术被划为人类冠状动脉介入史上的第四个里程碑事件。然而在2017年3月美国FDA发出警告，指出Absorb BVS会增加靶病变失败率风险，同年9月美国雅培公司宣布停止第一代Absorb BVS的销售。Absorb BVS支架存在的问题主要是支架的支撑力不够，需要更粗的支架梁来达到所需径向支撑，另外支架的延展性差限制了支架的后扩能力，并且聚乳酸降解太慢(2～4年)，其崩解会刺激局部血管引起炎症反应。

　　国际上完全可降解金属支架以德国百多力公司(Biotronik GmbH)的全降解镁合金支架为突出代表，基体材料采用了目前商用WE43镁合金。全降解金属冠脉支架已发展了AMS、DREAMS 1G和DREAMS 2G系列支架，并进行了多项临床试验研究。DREAMS 2G支架的BIOSOLVE-2临床试验结果证实，其能够满足理想支架的性能要求。2016年6月，DREAMS 2G支架获得了CE认证，可在欧洲上市销售。DREAMS 2G的Magmaris BRS支架的临床结果显示，镁合金支架的临床效果不仅比可降解聚乳酸支架(ABSORB)要好，而且可以与药物洗脱支架(Xience)相比。2018年4月Magmaris BRS镁合金支架被香港医院成功引入。

　　三、我国发展现状与水平

　　我国冠脉支架技术发展起步时落后于发达国家，但是近年来取得了快速进步。2016年，国家重点研发计划生物医用材料研发与组织器官修复替代重点专项在可降解高分子支架和金属支架方向也给予了项目支持。目前国产品牌冠脉支架约占80%的国内市场，其中微创医疗、乐普医疗和吉威医疗分别占据前三位。在关系冠脉支架产业发展的支架材料和技术方面，国内研究机构和医疗器械企业取得了引人注目的成绩。但是与国际知名企业相比，我国企业研发实力明显薄弱，研发投入明显要少，尤其是新材料和技术的原始创新仍然不够。

　　(一)金属裸支架和药物洗脱金属支架

　　我国冠脉金属支架的发展主要集中在药物洗脱金属支架方面。北京中科益安公司与中科院金属研究所合作，成功开发出了高氮无镍不锈钢药物洗脱支架。支架材料是中科院金属研究所开发，并且拥有自主知识产权的新型高氮无镍不锈钢(BIOSSN4)，其性能与美国Carpenter公司的BioDur108合金相当。

　　高氮无镍不锈钢支架具有更薄的网丝结构，表现出更优异的柔顺性、支撑力和生物相容性。目前已经获得高氮无镍不锈钢冠脉支架的产品注册检验合格报告，并完成了冠脉支架的30例一期临床试验。中科院金属研究所还在国际上率先提出了医用金属材料生物功能化的创新概念。体内外实验结果显示，在传统316L不锈钢和L605合金中适量加入具有特定生物功能的Cu元素，支架显示出促进内皮化、抑制平滑肌细胞增殖和抗凝血等效果，为解决冠脉支架内再狭窄和晚期血栓问题提供了新的思路。

　　2018年9月，《柳叶刀》杂志全文刊登了上海微创医疗器械公司自主研发的Firehawk(火鹰)冠脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统在欧洲大规模临床试验(TARGET AC)的研究结果。结果显示，以微包裹槽靶向洗脱为设计特点的火鹰支架，是全球所有药物支架中最少药剂量和最小副作用的产品，兼具了裸支架的更安全优点和药物支架更有效性优点这两个看似矛盾的特性，避开了裸支架“易产生血管术后再狭窄”和药物支架“易引发晚期和极晚期血栓”各自固有的特征性缺陷。

　　(二)全降解支架

　　我国有上海微特、上海微创、北京乐普、北京阿迈特、山东华安生物等多家医疗器械企业在开发全降解聚合物支架。例如山东华安生物公司的Xinsorb支架用于治疗简单冠脉病变的初步临床结果显示，能有效抑制内膜增生，维持植入部位管腔通畅，展示出与金属DES相似的安全有效性，但随访时间较短，尚需更长期的观察。

　　我国有多家研究机构和企业在联合开发全降解镁合金冠脉支架。江苏沣沅医疗器械有限公司(联合北京大学、郑州大学)、北京中科益安公司(联合中科院金属所)、赛诺医疗科学技术有限公司(联合上海交通大学)、日照天一生物医疗科技公司等单位均开发出全降解镁合金冠脉支架，已开展了大量体外和动物实验研究，很快会进入到创新医疗器械产品申报阶段。

　　深圳先健科技公司研发的可吸收药物洗脱冠脉支架，是全球唯一一款使用铁基作为材料的全降解血管支架，也是目前唯一一款薄壁设计的全降解支架，2014年通过CFDA创新医疗器械审批。其支架主体壁厚仅50μm～55μm，比主流的永久药物支架还薄，强度却大于钴铬合金。2018年3月在阜外医院开展了首例临床试验，目前正开展更多的临床验证试验。此外，山东瑞安泰医疗技术有限公司(联合北京科技大学)、西安爱德万思医疗科技有限公司、北京大学等单位正在开展可降解锌合金冠脉支架的研发。

　　四、进一步发展重点与对策建议

　　目前冠状动脉支架技术处于变革的时代，传统的惰性支架仍在寻求性能的进一步优化，同时心血管介入治疗开始步入全降解支架时代。理想的支架材料应具有更高的强度和韧性以获得更高的使用安全性，以使支架具有更小的支柱厚度，并减少植入后对血管的刺激;应具有合适的降解速度，使血管在修复后能恢复自然状态;应具有更加优异的生物相容性，减少对血管的刺激和炎症反应;应具有优异的可视化效果。

　　根据目前国际冠状动脉支架发展的趋势，对我国冠状动脉支架产业发展的建议如下：

　　(一)加大对新型金属支架材料的研发投入

　　目前国内外临床使用的冠脉支架仍以不可降解的药物洗脱金属支架为主，新一代全降解支架的有效性仍需要长期的临床验证，因此应继续加大对性能更加优异的新型金属支架材料的研发投入。

　　(二)加速推进国产全降解支架产品的应用

　　全降解支架具有极大的临床应用潜力，国内外研究机构和企业均将全降解支架列为下一代冠脉支架产品。应继续加强对新型全降解支架及其输送系统整套产品研发的支持，加强降解材料与生物体作用等的基础研究和临床研究，加快对具有自主核心知识产权产品的注册和审批速度，促进产品国产化，并力争打入国际市场。

　　(三)加强基础研究激励原始创新

　　激励更新一代血管支架产品的原始创新，加大对相关基础科学问题研究的支持，鼓励支架材料设计与加工技术方面的颠覆性创新，形成早期的专利布局，努力引领未来血管支架技术和产品的发展前沿。

　　本报告为科技部科技创新战略研究专项项目“高新技术领域年度重点创新进展报告”(编号：ZLY201633)研究成果之一。感谢中国科学院金属研究所张劲松和杨柯研究员的支持。

　　本文特约编辑：姜念云